Cиндром дисметаболической перегрузки железом.

Cиндром дисметаболической перегрузки железом.

Cиндром дисметаболической перегрузки железом (Dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS)) – это интересное состояние, при котором происходит перегрузка железом не из-за особенностей его усвоения, а из-за метаболических нарушений, в первую очередь – метаболического синдрома. Практически 30-50% пациентов в жировым гепатозом печени имеют дисметаболическую перегрузку железом. Сам термин был предложен в 1997 году R. Moirand и Y. Deugnier. Затем еще появились термины Insulin resistance hepatic iron overload syndrom (IR-HIO) и «железный фенотип» инсулинорезистентности. 

Диагноз DIOS ставится, когда исключены любые другие причины перегрузки железом. DIOS возникает при сочетании нездорового питания, окружения и генетических факторов, ключ к нему – это взаимодействие печени и висцеральной жировой ткани. Некоторые исследования показывают, что две трети пациентов с данным заболеванием являются гетерозиготами по одной из мутаций в гене HFE.

 Обратите внимание, что общие запасы железа в организме не сильно увеличены и процент насыщения железом трансферрина в норме или незначительно повышен. Однако данный синдром почти всегда встречается у мужчин, у которых в среднем запасы железа выше, чем у женщин. Самой частой жалобой является хроническая усталость и неспецифические боли в суставах.  

Cиндром дисметаболической перегрузки железом. 

Критерии синдрома DIOS: 

1. Два и более компонента метаболического синдрома (дислипидемия, ожирение, гипертенизия, нарушения углеводного обмена) 

2. Повышенный ферритин, но не более 1000, при нормальном или умеренно повышенном проценте насыщения трансферрина железом, до 60%. 

3. Признаки стеатоза печени (УЗИ) 

4. Легкое или умеренное повышение железа в печени (МРТ, биопсия). 

В практике чаще всего говорят про DIOS, когда ферритин выше 500, но не выше 1000, нет выраженного воспаления, повышенных трансаминаз и алкоголизма. При уровне выше 1000 требуется дифференциальная диагностика с гемохроматозом. 

Как развивается синдром дисметаболической перегрузки железом?

В его основе лежит сочетание инсулинорезистентности, гипергликемии и висцерального ожирения. При инсулинорезистентности начинает происходить повышенная транслокация трансферриновых рецепторов на мембранах гепатоцитов и энтероцитов. Это приводит к увеличению поступления железа в клетку и увеличению синтеза ферритина для его хранения. Накопление железа в печени ухудшает работу гепатоцитов из-за увеличения окислительного стресса, это еще сильнее снижает их чувствительность к инсулину и приводит к дальнейшему увеличению синтеза глюкозы печенью. Дополнительно возникает гликирование трансферрина, что ухудшает перенос железа. В печени железо накапливается в гепатоцитах и клетках Купфера в перисинусоидальном пространстве, запускает там апоптоз, воспаление и синтез коллагена, что ухудшает состояние печени. 

Висцеральный жир, который сам по себе уже выделяет провоспалительные цитокины (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), привлекает макрофаги. Макрофаги активно нагружаются железом, что приводит к их более провоспалительной активности. 

Провоспалительные цитокины стимулируют синтез гепсидина, который является ключевым регулятором уровня железа, как в гепатоцитах, так и в клетках жировой ткани. Гепсидин выключает работу ферропортина, это тормозит процесс всасывания пищевого железа, тормозится высвобождение железа из депо, растет уровень ферритина. Это может привести к анемии хронического воспаления. Такой тип ожирения и особенность обмена железа при нем можно определить, сдав анализ на количество растворимых трансферриновых рецепторов, а также С-реактивного белка. 

Растворимые рецепторы трансферрина (sTfR, soluble transferrin receptor) – это пептиды, представляющие собой фрагменты рецептора трансферрина, располагающегося на поверхности клеток и обеспечивающего перенос ионов железа внутрь клетки. Эти фрагменты растворимы и находятся в крови. Количество sTfR пропорционально количеству трансферрина. При снижении концентрации сывороточного железа концентрация sTfR возрастает. Растворимые рецепторы трансферрина (sTfR) - показатель содержания железа и активности эритропоэза. Показатель sTfR пропорционален количеству трансферрина. При снижении концентрации сывороточного железа концентрация sTfR возрастает одновременно с трансферрином. При этом увеличение sTfR не зависит от степени воспаления, но является свидетельством дефицита железа и усиления эритропоэза.  Полезным диагностическим инструментом является и  индекс трансферрин/ферритин (TfR-F индекс). 

В животных моделях, высокожировая диета с большим количеством фруктозы приводила к заметному накоплению железа в печени и ко всем вытекающим последствиям: дислипидемии, нарушению углеводного обмена, увеличению окислительного стресса, жировому гепатозу печени. В других исследованиях, высокий уровень пищевого железа приводил к такому же эффекту. Сочетание железо + высокожировая диета показало самое быстрое прогрессирование симптомов. 

В экспериментальных моделях, ожирение стимулирует накопление железа в адипоцитах. Избыток железа снижает уровень экспрессии защитного гормона адипонекатина. У пациентов с метаболическим синдромом уровень адипонектина обратно пропорционален уровню ферритина. Избыток пищевого железа у животных приводил к увеличению синтеза резистина, адипокина, который связан с увеличением риска развития метаболического синдрома. Избыток железа в пище нарушает работу важнейшего гормона энергетического обмена – лептина. Почему так происходит? Возможно, что накопление железа – это защитная попытка организма, ведь более высокие его уровни в адипоцитах стимулируют липолиз. В животных моделях, экспрессия гепсидина подавляется инсулином. У человека гипергликемия повышает уровень гепсидина, он повышен и у пациентов в DIOS, но возможно чувствительность к нему снижена. 

Чем опасно? 

Важно понимать, что дисметаболическая перегрузка железом является серьезным фактором риска. 

Избыток железа в данном случае является дополнительным фактором риска диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Гиперферритинемия при исключении воспаления, увеличивает риск сахарного диабета в 4,6 раза и требует контроля гликемии. Чем выше уровень ферритина, тем выраженнее инсулинорезистентность. Но данная закономерность характерна больше для мужчин, чем для женщин. 

Высокий ферритин – это не только избыток железа или воспалительный маркер, но и маркер метаболического стресса. Так, высокий ферритин выше 300-400 при ожирении может быть маркером инсулинорезистентности. Кроме того, высокий ферритин может быть и прогностическим фактором развития жировой дистрофии печени и сахарного диабета 2 типа. 

Что делать? 

Важен здоровый образ жизни с нормализацией питания, что оказывает выраженное лечебное действие при метаболическом синдроме. Важен строгий отказ от алкоголя. 

Сдача крови или лечебные кровопускания также хороши, до достижения уровня ферритина в ≤ 50 мкг/л и процент насыщения трансферрина ≤ 30%. Согласно клиническим рекомендациям Европейских обществ по изучению заболеваний печени, ожирения и диабета проведение флеботомии с целью уменьшения запасов железа почти до уровня железодефицита улучшает статус больных без прогрессирования фиброза. Флеботомии уменьшают инсулинорезистентность, выраженность воспалительных изменений в печени, замедляют темпы прогрессирования фиброза печени. 

Однако ряд исследований пишут, что флеботомия переносится хуже, чем принято считать и практически не имеет выраженного эффекта. Требуется больше исследований, как обычно. Очень важно различать истинный избыток железа и анемию хронического воспаления с высоким ферритином.

Journal of Hepatology Volume 55, Issue 4, October 2011, Pages 920-932 Iron in fatty liver and in the metabolic syndrome: A promising therapeutic target https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.05.008

Metabolism. 2013 Jan;62(1):62-9. doi: 10.1016/j.metabol.2012.06.008. Epub 2012 Jul 30.High-fat, high-fructose diet induces hepatic iron overload via a hepcidin-independent mechanism prior to the onset of liver steatosis and insulin resistance in mice. 

J Nutr Biochem. 2013 Sep;24(9):1634-44. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.02.004. Epub 2013 May 2. Effects of excess dietary iron and fat on glucose and lipid metabolism. 

Moirand R., Mortaji A.M., Loreal O., and al. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation [see comments] Lancet 1997 ; 349 : 95-97 

Bozzini C., Girelli D., Olivieri O., and al. Prevalence of body iron excess in the metabolic syndrome Diabetes Care 2005 ; 28 : 2061-2063 

La Presse Médicale Sous presse. Epreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le mercredi 22 novembre 2017  Doi : 10.1016/j.lpm.2017.05.036 

Mendler M.H., Turlin B., Moirand R., and al. Insulin resistance-associated hepatic iron overload Gastroenterology 1999 ; 117 : 1155-1163

Dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS) Metabolism. 2011 Mar;60(3):414-20. doi: 10.1016/j.metabol.2010.03.007. Epub 2010 Apr 27. Association of elevated serum ferritin concentration with insulin resistance and impaired glucose metabolism in Korean men and women. 

Am J Gastroenterol. 2007 Jun;102(6):1251-8. Epub 2007 Mar 27. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control study. 

PLoS One. 2008; 3(10): e3547. Hyperferritinemia Is Associated with Insulin Resistance and Fatty Liver in Patients without Iron Overload 

Gastroenterology. 1999 Nov;117(5):1155-63. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. 

Am J Pathol. 2013 Jun;182(6):2254-63. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.02.019. Epub 2013 Apr 8. Dietary iron overload induces visceral adipose tissue insulin resistance. 

Metabolic and hepatic effects of bloodletting in dysmetabolic iron overload syndrome: A randomized controlled study in 274 patients 

https://doi.org/10.1002/hep.28856

Bottomley S. Secondary iron overloads disorders. // Sem Hematol. 1998. Vol. 35. P. 77-86

Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени#12/17 С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева