Внутриутробная битва генов и пренатальный тестостерон

Вчера я писал про внешние признаки внутриутробного (пренатального) тестостерона, а сегодня давайте поговорим про эту тему глубже, я расскажу как ведут между собой битву гены отца и матери и как это может отразится на работе нашего мозга, от аутизма до шизофрении, вплоть до гендерной идентификации. Хронический стресс, нарушения питания, которые приводят к дисбалансу половых гормонов у женщин и мужчин, что через эпигенетические механизмы влияет на развитие мозга. Предупреждаю, что эти концепции еще далеки до того, чтобы быть общепринятыми, но на мой субъективный взгляд это стройная концепция, лучше всего пока объясняющая наблюдаемые изменения. 

Теория импринтинга мозга (Imprinted brain theory). 

Итак, сначала определение. Геномный импринтинг — это эпигенетический процесс, при котором экспрессия ряда генов осуществляется в зависимости от того, от матери либо отца поступили гены (т.е. не по Менделю). Работает импринтинг через метилирование промоторов, что блокирует транскрипцию гена. Эту идею выдвинул Уильям Гамильтон, автор концепции «эгоистичного гена», известную благодаря работам Докинза. Гамильтон предположил, что конфликт генов даже одного и того же организма может быть естественным механизмом эволюции. Гипотезу конфликта генов предложил Дэвид Хэйг, который считал, что отец и мать через программирование своих половых клеток преследуют свои интересы. Но кто и как будет конфликтовать? 

Дело в том, что у отца и у матери разное отношение к развитию потомства. Самец заинтересован в том, чтобы его потомство росло быстрее и забирало больше энергии, а самка – в том, чтобы сохранить больше сил и здоровья, иметь возможность родить больше детей потом. Поэтому самцы отключают в своих генах те из них, которые ограничивают рост и развитие, а самки отключают те, которые могут усиливать рост и развитие. 

В целом, около 1% всех генов подвергаются родительскому импритингу, большинство из них связано с ростом тела, внутриутробным развитием, строением плаценты и…развитием мозга! Разберем на примере гена IGF2 (инсулиноподобного фактора роста), у человека экспрессируется только аллель гена, полученная от отца. «Мужское» влияние в том, чтобы плод вырос максимально крупным, «женское» - чтобы небольшим для экономии ресурсов. Как баланс получаем среднее значение! 

Нарушения баланса приводят к заболеваниям. Так, если у зародыша активных оба гена IGF2 «мужской сдвиг», то у ребенка сильно увеличенный вес, быстрый рост органов (синдром Беквита–Видемана). А если есть «женский сдвиг» и оба гена IGF2 выключены, то наблюдается замедленный рост (синдром Сильвера–Рассела). 

В разных областях мозга также наблюдается специализация по «мужскому» и «женскому» сдвигу, т.е. ребенок наследует типичный режим работы определенных отделов мозга от конкретного родителя. Например, лимбическая система и гипоталамус находятся под контролем «мужских» генов, а вот префронтальные зоны, включающие социализацию, когнитивные навыки и др., находятся под материнским контролем. 

«Женский сдвиг» связан не только с замедлением роста детей, но и к изменениям в их поведении, облегчающим заботу о детях: более чуткие дети, менее требовательные, сильнее реагирующие на состояние других людей. «Мужской сдвиг» приводит к больше требовательности, эгоизму, меньшей эмпатии, сфокусированности «на вещах». Важное значение здесь имеет и латерализация мозга. Она снижена при шизофрении, а при аутизме латерализация часто обратная, так как мозг быстрее растет в правом полушарии. 

На 15-ой хромосоме есть участок с несколькими генами, которые подвергаются импритингу. Если есть «мужской» сдвиг, то может развиться синдром Ангельмана, при котором много аутистов и дети постоянно требуют к себе внимания. Если есть «женский» сдвиг, то при этом дети спокойны и нетребовательны, среди них чаще бывают депрессии и психозы. Любопытно, что гены, предрасполагающие к Альгеймеру, чаще происходят от матери, а вот расстройства типа Туретта – от отца. 

«Женский» сдвиг связан с большей специализацией по связями внутри популяции, языку и вербальным способностям, сохранение старого, приспособления к среде, большей податливости и эффективному обучению. «Мужской» сдвиг – это пространственные и зрительные способности, связанные с внешней средой, изменение и разрушение старого, поиск новых решений, меньшую конформность, худшую обучаемость. 

Подобные изменения работы мозга предрасполагают к разным заболеваниями и акцентам личности. «Отцовский сдвиг» приводит к «гипоментализму» и разным проявлениям аутического спектра.

«Материнский сдвиг» - к пограничным расстойствам личности, психозам и шизофрении. В таблице представлены типичные признаки этих заболеваний. Норма. Конечно, посреди этих состояний лежит «норма», когда отцовское и материнское влияние уравновешены. 

Area
	Аутизм	Шизофрения
Скорость роста	·         Избыточный рост тела и головы ·         Нормальная или повышенная масса тела при рождении ·         Увеличенный размер мозга, более толстая кора, выше уровень BDNF ·         Высокий уровень ростовых гормонов	·         Замедленный рост тела ·         Низкая масса тела при рождении, замедленное созревание ·         Меньший размер мозга, меньшая толщина коры ·         Низкий уровень ростовых гормонов
Риск рака	·         Увеличенный риск рака	·         Сниженный риск рака
Обработка сенсорных сигналов	·         Сниженyое воображение, буквальное восприятие, трудно обмануть ·         Узкий фокус, усиленный сенсорный фильтр, повторяющееся поведение ·         повышенная чувствительность к запахам и боли ·         сниженная или отсутствующий внутренний разговор ·         Увеличенная локальная обработка стимулов мозгом ·         Гиперлексия -гипертрофированная способность человека к развитию навыков чтения и письма при одновременной заниженной способности к развитию разговорной речи. Почти всегда связана с аутизмом	·         Усиленное воображение, иллюзии, самообман ·         Сниженный сенсорный фильтр, креативность ·         снижена чувствительность к запахам и боли ·         Слуховые галюцинации и голоса ·         Увеличенная глобальная обработка стимулов ·         Дислексия - избирательное нарушение способности к овладению навыками чтения и письма при сохранении общей способности к обучению. .
Взгляд	·         Избегают взгляда	·         Повышенный ответ на взгляд
Курение	·         Низкая частота курения	·         Высокая частота курения (облегчает симптомы)
Признаки	·         Сниженный размер мозолистого тела corpus callosum  ·         Безымянный палец длиннее указательного	·         Повышенный размер мозолистого тела ·         Безымянный палец равен или короче указательного
Половая индентичность	·         Намного больше транс-мужчин, чем в популяции	·         Намного больше транс-женщин, чем в популяции

Эмпатия и систематизация. 

Гиптеза Еmpathizing–systemizing (E-S) theory классифицирует людей на те, кто сопереживает (E), и тех, кто систематизирует (S). Ее предложил Саймон Барон-Коэн. Говоря иначе, это деление на «people–people» и «things–people» или экспрессивное выражение чувств либо страсть к анализу. В тестах еще и подсчитывают D баллы, это разница между оценкой каждого человека по системным и эмпатическим тестам, высокий балл – системность выше эмпатии, низкий – наоборот. У типичных мужчин высокий Dбалл, у женщин – ниже. У тех, кто работает в STEM (наука, технология, инженерия и математика), в среднем более высокие оценки по системности. 

Внутриутробный тестостерон и развитие ребенка. 

В этой теории есть термины «экстремально мужской мозг» и «экстремально женский мозг», как крайние проявления указанных особенностей. Более высокий уровень внутриутробного тестостерона (по отношению к эстрогенам) может сдвигать развитие мозга, снижая эмпатию и повышая риск аутизма. В целом, у детей, чьи матери болели СПЯ (поликистозные яичники), риск развития аутизма был повышен на 59. Среди женщин с СПЯ и ожирением этот показатель был еще выше. Действительно, уровень тестостерона в амниотической жидкости коррелирует с аутическими чертами. (Br J Psychol. 2009 Feb;100(Pt 1):1-22. Fetal testosterone and autistic traits) 

Более того, высокий уровень тестостерона внутриутробно проявляется и на лицах плодов, делая их более «мужскими» или «женскими», лицевые проявления также коррелируют с аутизмом. (Hypermasculinised facial morphology in boys and girls with Autism Spectrum Disorder and its association with symptomatology Scientific Reportsvolume 7, Article number: 9348 (2017)) 

Существует огромное количество факторов, которые могут влиять на внутриутробный уровень тестостерона, повышая его или снижая, что драматически отражается на развитии ребенка. Для более полной картины советую обзор: Gestational Hyperandrogenism in Developmental Programming Endocrinology, February 2017, 158(2):199–212. Для примера, давайте рассмотрим некоторые из них, синдром поликистозных яичников уже упомянули выше. 

ВРА из пластика, регулирует активность 17a-hydroxylase и может привести к гиперпродукции андрогенов тека-интерстициальными клетками яичников. 

Дефицит плацентарной ароматазы, которая превращает андрогены в эстрогены, при ишемии плаценты или преэклампсии. 

Ожирение и гипергликемия, стимулируя хроническое воспаление увеличивают синтез цитокиров в жировой ткани, что может стимулировать клетки теки к пролиферации и усилению синтеза андрогенов. 

Генетическая предрасположенность. Так, аллели rs12150660 rs1799941  Rs8023580 влияют на уровень тестостерона и все, что с этим связано. 

Битва генов и гендерная идентификация. 

Гомосексуальная ориентация также может быть связана с пренатальным тестостероном, его недостаток у гомосексуальных мужчин и избыток у гомосексуальных женщин, что имеет как внешние проявления, так и особенности работы головного мозга. 

Так, гендерная идентификация определяется по лицу. Нейронная сеть определяет ориентацию в 81% случаев для мужчин и в 74% для женщин по одной фото и в 91% и 83% по пяти фото. Это связано с тем, что тестостерон влияет на развитие лицевого скелета. (Deep neural networks are more accurate than humans at detecting sexual orientation from facial images. Yilun Wang Michal Kosinski). При этом для геев характерны некоторые более «женские» черты и наоборот. 

Из мозговых признаков стоит отметить, ассиметрию мозга. У гетеросексуальных мужчин и гомосексуальных женщин правое полушарие чуть больше. А вот у гомосексуальных мужчин и гетеросексуальных женщин такой ассиметрии нет. 

При стрессу у гетеросексуальных женщин активация миндалины сопровождалась с активизаций зон, отвечающих за тревожность, депресии и фобии, а вот у гетеросесуальных мужчин и гомосексуальных женщин миндалина активировалась одновременно с зонами, отвечающими за сенсорно-моторные функции, т.е. быстрая реакция на опасность. (PET and MRI show differences in cerebral asymmetry and functional connectivity between homo- and heterosexual subjects PNAS July 8, 2008 105 (27) 9403-9408)

Литература.

Imprinted Gene Expression in the Brain. William Davies, Anthony R. Isles and Lawrence S. Wilkinson in Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Vol. 29, No. 3, pages 421–430; May 2005. 

Imprinted and More Equal. Randy L. Jirtle and Jennifer R. Weidman in American Scientist, Vol. 95, No. 2, pages 143–149; March–April 2007. 

Battle of the Sexes May Set the Brain. Christopher Badcock and Bernard Crespi in Nature, Vol. 454, pages 1054–1055; August 2008. 

Genomic Imprinting and Human Psychology: Cognition, Behavior and Pathology. Lisa M. Goos and Gillian Ragsdale in Advances in Experimental Medicine and Biology, Vol. 626, pages 71–88; 2008. 

Epigenomics. 2011 Jun;3(3):345-59. doi: 10.2217/epi.11.19.  The imprinted brain: how genes set the balance between autism and psychosis. 

Polycystic ovary syndrome and autism: A test of the prenatal sex steroid theory Translational Psychiatry volume 8, Article number: 136 (2018) 

Science. 2005 Nov 4;310(5749):819-23. Sex differences in the brain: implications for explaining autism. 

Simon Baron-Cohen, Sarah Cassidy,Bonnie Auyeung, Carrie Allison, Maryam Achoukhi, Sarah Robertson, Alexa Pohl, Meng-Chuan Lai Attenuation of Typical Sex Differences in 800 Adults with Autism vs. 3,900 Controls PLOS ONE, July 16 2014.

Lai MC, Lombardo MV, Suckling J, Ruigrok AN, Chakrabarti B, et al. Biological sex affects the neurobiology of autism  Brain, August 8, 2013.

Males and females with autism show an extreme of the typical male mind University of Cambridge, July 2014.