Причины мужского бесплодия: режим дефицита, лептин, инсулин.

В последнее время мы наблюдаем рост частоты бесплодия. Ранее я говорил о том, как проблемы с лептином и инсулинорезистентность связаны с женским бесплодием, теперь поговорим о мужском. Напомню, что репродуктивная сфера – одна из самых энергоемких, поэтому при режиме дефицита страдает одна из первых. Впрочем, снижение либидо и плодовитости в условиях режима дефицита – это естественная защитная биологическая реакция. Вернемся к мужскому бесплодию и метаболическому синдрому (режиму дефицита). Клиническая значимость ожирения у мужчин значительно выше, чем у женщин: оно гораздо труднее поддается лечению традиционными методами, ведет к ускорению развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, приводя к уменьшению средней продолжительности жизни у мужчин по сравнению с женщинами на 8–12 лет. Механизмы негативного влияния избыточной массы тела и ожирения на мужскую репродукцию достаточно разнообразны. 

Причины мужского бесплодия: режим дефицита, лептин, инсулин.
Причины мужского бесплодия: режим дефицита, лептин, инсулин.



Бесплодие – это неспособность соматически здоровой семейной пары репродуктивного возраста, не применяющей средства контрацепции, достичь зачатия в течение 12 месяцев регулярной половой жизни. Частота бесплодных браков в мире катастрофически растет: в Европе и США она составляет 15%, в Канаде – 17%, а в России приближается к 20%. В последнее время мужское бесплодие сравнялось по частоте с женским – частота «мужского» фактора в семейном бесплодии достигает 40-50%.


Причины мужского бесплодия: лептин


При ожирении наблюдается повышение уровня лептина в крови (маркер объема жировой ткани и активности адипоцитов), что получило название «лептинорезистентность», при этом лептин индуцирует клинический андрогенный дефицит за счет снижения чувствительности андрогеновых рецепторов к тестостерону и блокады синтеза лютеинизирующего гормона в гипофизе, с одной стороны, и усиления ароматизации тестостерона на периферии в эстрадиол под влиянием ароматазы жировой ткани – с другой. Синергизм эффектов обоих патологических процессов ведет к глубоким нарушениям репродуктивной системы мужчин с ожирением, связанных не только с окислительным стрессом на фоне избытка свободных жирных кислот и триглицеридов в крови, но и за счет дефицита тестостерона – ключевого полового стероида, необходимого для нормального сперматогенеза.

D.Goulis и B.Tarlatzis (2008 г.) считают, что ожирение приводит к уменьшению уровня общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, которое становится проявлением негативного влияния жировой ткани на тестикулярную функцию. Хотя точные патофизиологические механизмы такого взаимодействия остаются неясными, предполагается, что лептин, резистин и грелин (гормоны жировой ткани) играют важную роль во взаимодействии между ожирением и тестикулярной дисфункцией. С другой стороны, возникающий при ожирении андрогенный дефицит усугубляет инсулинорезистентность, которая является главным, наряду с ожирением, патофизиологическим механизмом, запускающим системный оксидативный стресс, ведущий к патозооспермии. P.Mah и G.Wittert (2010 г.) приводят аналогичные данные о том, что ожирение у мужчин достоверно ассоциируется с низким уровнем общего и свободного тестостерона крови, которые, в свою очередь, повышают риск развития ИР и СД типа 2. 

Гипогонадизм у мужчин с ожирением может быть также следствием системного хронического воспаления, которое закономерно развивается на фоне ожирения, и часто сопутствующего ожирению дефицита гормона D, крайне необходимого для синтеза тестостерона и поддержания репродуктивной функции у мужчин. При ожирении в клетках Лейдига наблюдается нарушение цепи трансформации холестерина под влиянием цитохрома Р450 за счет способности ФНО-a и ИЛ-1 ингибировать стероидогенез, что ведет к уменьшению синтеза тестостерона. 

Нарушения синтеза тестостерона при ожирении у мужчин составляют сегодня «эндокринологическую аксиому» андрологии, так как, с одной стороны, несмотря на то что тестостерон не является непосредственным индуктором сперматогенеза, он абсолютно необходим для его поддержания, с другой стороны, патогенетическая связь андрогенного дефицита и ожирения у мужчин сегодня достоверно доказана. Это чрезвычайно важно для понимания патофизиологических системных эффектов ожирения, которые в настоящее время описываются термином «липотоксичность жировой ткани» и которые принимают самое активное участие в индукции и прогрессировании системного оксидативного стресса с негативным влиянием на сперматогенную и стероидогенную функции. 

Избыток свободных жирных кислот и триглицеридов в крови при ожирении обусловливает запуск системного окислительного стресса, который приводит к избыточному накоплению свободных радикалов в клетках и тканях разных органов, включая скелетные мышцы, миоциты сердца, гепатоциты, b-клетки поджелудочной железы, ренальный и тестикулярный эпителий, что приводит к хронической дисфункции клеток вследствие их повреждения. Триглицериды обладают токсичностью, обусловленной неэстерифицированными жирными кислотами с длинной цепью и их продуктами (керамиды и диацилглицеролы). 

Индуцированная неэстерифицированными жирными кислотами с длинной цепью митохондриальная дисфункция тестикулярного эпителия является основным механизмом нарушений структуры и функции яичек у мужчин при ожирении, а одновременное уменьшение содержания антиоксидантов в системном кровотоке усугубляет дальнейшее прогрессирование оксидативного стресса и способствует ему.

Рост бесплодия в индустриально развитых странах связывают с воздействием на репродуктивную систему целого ряда неблагоприятных медикосоциальных, алиментарных и психологических факторов, ведущих к повышению общей заболеваемости современной популяции, среди которых в настоящее время бесспорным лидером является ожирение, часто приводящее к сахарному диабету 2 типа (СД 2 типа) и андрогенному дефициту у мужчин и, как следствие, существенно повышающее риск развития у них оксидативного (и воспалительного) спермального стресса. В рутинной андрологической практике не существует стандартных рекомендаций по скрининг-диагностике оксидативного стресса сперматозоидов у бесплодных мужчин, но совершенно очевидно, что чем раньше выявлен и скорректирован оксидативный стресс сперматозоидов, тем меньшие репродуктивные потери несет мужчина. 

Причины мужского бесплодия: воспалительно-оксидативный стресс


При этом крайне важно иметь в виду, что оксидативный стресс сперматозоидов достоверно присутствует не только у мужчин с урологической патологией (например, при варикоцеле или воспалительных заболеваниях предстательной железы), но и практически всегда имеет место при ожирении, сахарном диабете или андрогенном дефиците, независимо от наличия или отсутствия у бесплодного мужчины патологии репродуктивной системы. Ожирение является доказанным системным фактором, негативно влияющим на мужскую репродукцию посредством ранней инициации системного оксидативного стресса, приводящего при избыточном накоплении свободных радикалов кислорода в эякуляте к фрагментации ДНК сперматозоидов (спермальному оксидативному стрессу). Менее известен урологам-андрологам метаболический феномен инсулинорезистентности (ИР), который закономерно рано или поздно развивается при прогрессировании ожирения и который характеризуется нарушением чувствительности тканей к глюкозе, что приводит к митохондриальной недостаточности сперматозоидов (все тот же спермальный оксидативный стресс). 

И если сегодня уже многие врачи связывают репродуктивные потери с ожирением и рекомендуют своим бесплодным пациентам с избыточной массой тела снизить ее, то ранняя диагностика и коррекция ИР пока не стала нормой обследования каждого бесплодного мужчины с ожирением, хотя именно ИР является той самой ранней (доклинической) и потому обратимой стадией сахарного диабета 2 типа, которую можно и нужно активно выявлять у всех мужчин с бесплодием на фоне ожирения. ИР приводит к гликолизному стрессу нервных окончаний, т.е., по сути, инициирует метаболическую урогенитальную нейропатию, приводящую к нарушению эякулятодинамики и фертильных свойств эякулята.

Причины и механизм развития бесплодия.


Снижение уровня тестостерона (андрогенный дефицит) все чаще сегодня рассматривается как возможно новый и патогенетически важный компонент МС у мужчин, так как доказано, что частота и выраженность андрогенного дефицита у мужчин находится в достоверной обратной связи не только с частотой и выраженностью ожирения, но и инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. 

Не только ожирение (ИМТ >30), но даже просто избыток веса (индекс массы тела ИМТ=25-29) у мужчин достоверно повышают частоту бесплодия по сравнению с мужчинами, имеющими нормальный индекс массы тела (ИМТ=20-22,4). Ожирение ухудшает качество эякулята за счет уменьшения его объема и повышению частоты повреждения ДНК сперматозоидов. Сахарный диабет 2 типа – частый спутник ожирения – может приводить к развитию эякуляторной дисфункции, что также может вызывать нарушение доставки сперматозоидов в половые пути женщины.

В последнее время окислительная теория патогенеза мужского бесплодия становится очень популярной, при этом метаболический синдром в ней играет одну из главных ролей. Компоненты МС приводят к увеличению свободных радикалов активного кислорода в эякуляте с последующей гиперпероксидацией мембран сперматозоидов и повреждением их ДНК.

Таким образом, наличие МС у мужчины любого возраста с бесплодием является показанием не только для уточнения причин гормональнометаболических нарушений, но и активного поиска оксидативного стресса сперматозоидов 

Современные литературные источники связывают снижение репродуктивного потенциала у мужчин с ожирением с такими патофизиологическими феноменами, как дефицит половых гормонов (прежде всего тестостерона), гормона D, эндотелиальная дисфункция и дефицит регионарного кровообращения, в том числе тестикулярного кровотока, на фоне выраженной вазоконстрикции вследствие развивающегося при гипогонадизме дефицита оксида азота (NO); избыточная активность прооксидантной системы крови; избыток триглицеридов и свободных жирных кислот, которые в конечном итоге, действуя синергически, приводят к тяжелому системному окислительному стрессу, вызывающему окислительный стресс сперматозоидов с повреждением и дестабилизацией мембран и митохондрий сперматозоидов, нарушением упаковки и целостности ДНК в хромосомах половых клеток, инициацией апоптоза сперматозоидов, что закономерно заканчивается нарушениями морфологии и подвижности половых клеток, снижением их количества и оплодотворяющей способности. 

Согласно общепринятой точке зрения оксидативный стресс сперматозоидов развивается при нарушении динамического равновесия между окислителями и антиоксидантами в семенной плазме, а его частота при мужском бесплодии, по данным разных авторов, достигает 30–80%. Гиперпродукция активных форм кислорода – свободных радикалов – может быть обнаружена при многих патологических состояниях, как связанных с репродуктивной системой (местные факторы – воспаление половых придаточных желез, варикоцеле, урогенитальные инфекции), так и не связанных с ней непосредственно, которые играют роль системных механизмов оксидативного стресса сперматозоидов (любой психоэмоциональный стресс, СД типа 2): ожирении, системном хроническом воспалении, курении, плохой экологии, особенностях образа жизни и питания .

Таким образом, в настоящее время объяснение влияния многих негативных патофизиологических механизмов ожирения (системного хронического воспаления, дислипидемии, нарушений углеводного обмена, андрогенного дефицита, жировой липотоксичности и др.) на сперматогенез прямо или косвенно ассоциируется с теорией оксидативного стресса сперматозоидов, который они индуцируют в течение всего времени, пока у мужчины имеется ожирение, персистенции и развитию которого они способствуют при прогрессировании ожирения у бесплодного мужчины. 



Причины мужского бесполодия: инсулинорезистентность.


Инсулинорезистентность, или гиперинсулинемия, являясь ключевым патогенетическим фактором МС, есть комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, развивающихся на фоне ожирения, часто ассоциированного с андрогенным дефицитом у мужчин. При развитии и прогрессировании ожирения резко снижается экспрессия гена рецептора инсулина, что ведет к уменьшению плотности рецепторов на поверхности клеток и возникновению резистентности к инсулину, а одновременное повышение уровня основного гормона жировой ткани – лептина – разрушает функциональную связь между гипофизом и гонадами, что является патогенетической основой формирования и прогрессирования андрогенного дефицита у мужчин одновременно с прогрессированием ожирения и ИР. 


Развивающаяся ИР сопровождается гиперинсулинемией, которая в данном случае обеспечивает поддержание эффективности углеводного обмена, жизнеспособности и деления клеток. ИР – самая ранняя и поэтому потенциально обратимая стадия СД 2 типа, поэтому ее раннее выявление при любых соматических заболеваниях у мужчин с ожирением является важной профилактической мерой в отношении СД 2 типа и андрогенного дефицита. Ранняя диагностика ИР показана всем мужчинам репродуктивного возраста с ожирением и любыми другими компонентами МС, так как мужское бесплодие (особенно так называемое идиопатическое) может быть патогенетически связано с ИР, механизмы которой в данном случае могут сводиться к следующим: 

Раннее нарушение структуры и функции нервной ткани (гликолизный стресс), при этом первоначальные повреждения отмечаются в самых мелких периферических нервных окончаниях органов урогенитальной системы (почки, половой член, предстательная железа, яички) (эффект индукции и прогрессирования урогенитальной метаболической нейропатии). 

Нейропатия ведет к системным и местным реакциям вазоконстрикторного типа и заканчивается развитием эндотелиальной дисфункции вследствие дефицита основного вазодилататора – оксида азота NO (т.к. 90% синтеза оксида азота происходит не в эндотелии, а в терминалях нервных окончаний сосудов). 

Любая нейропатия ассоциируется с активацией системы перекисного окисления липидов – системным оксидативным стрессом, который является мощным повреждающим фактором для паренхимы яичек, что заканчивается нарушениями сперматогенеза (бесплодием) и (или) стероидогенеза (андрогенным дефицитом). Вариантом данного системного эффекта ИР является окислительный (оксидативный) стресс сперматозоидов. 

ИР и ожирение, являясь ключевыми компонентами МС, инициируют системное хроническое воспаление (цитокиновые каскадные реакции), которые активно участвуют в реализации еще одного механизма повреждающего действия на ткань яичек (аналога окислительного стресса) – ренальной липотоксичности, приводящей к нарушению структуры ДНК сперматозоидов. 

Кроме того, гиперинсулинемия ведет к повышению системной симпатической активности через нарушение метаболизма глюкозы в вентромедиальных гипоталамических нейронах, что сопровождается повышенной активностью a-адренорецепторов урогенитального тракта (автономной симпатической гиперактивностью, или нейропатией) и запускает системный окислительный стресс. M.Sankhla и соавт. (2012 г.) при обследовании 120 мужчин в возрасте 17–26 лет с ожирением и бесплодием выявили достоверное повышение уровня малонового диальдегида (маркера системного окислительного стресса) с увеличением ИМТ (р<0 div="" nbsp="">

Среди механизмов нарушения фертильности у больных с нарушениями углеводного обмена некоторые авторы называют характерное для этой группы пациентов поражение придатков яичек, что способно привести к нарушениям транспорта сперматозоидов, а также урогенитальную нейропатию (гликолизный стресс нейронов), оксидативный стресс, приводящий к повреждению ядерной и митохондриальной ДНК сперматозоидов и их повышенной иммобилизации, а также дефицит NO вследствие андрогенной недостаточности и нейропатии, так как 90% NO, синтезируемого в сосудистой стенке, имеет нейрональное происхождение. 

Заключение


Таким образом, у бесплодных молодых мужчин с ожирением при отсутствии у лечащего врача настороженности всегда имеется опасность гиподиагностики ключевого компонента МС – ИР, которая оказывает существенное негативное влияние на сперматогенез. С этой точки зрения, нам представляется, что частота идиопатического бесплодия за счет раннего выявления ИР могла бы оказаться ниже, чем об этом принято говорить. Идиопатическое бесплодие сегодня – это чаще всего бесплодие без явной урологической причины, так как проблемы репродукции у нас в стране традиционно отнесены к компетенции урологов. .

Это настоятельные требования XXI века – века патогенетической и профилактической медицины и междисциплинарных взаимодействий. Поэтому современный уролог из хирурга должен превращаться в клинициста и активно взаимодействовать со смежными специалистами (эндокринологами, терапевтами, неврологами). Если этого не произойдет, то имеется большая вероятность того, что при решении мужских репродуктивных проблем в нашей стране уролог скоро будет простым диспетчером, который выписывает семейной паре исключительно направления в клиники репродукции, поскольку мы не в состоянии остановить мировую эпидемию «болезней цивилизации», которые сегодня являются ведущими системными патофизиологическими инициаторами оксидативного стресса сперматозоидов, клинически заканчивающегося мужским бесплодием.

Источники:

http://medportal.ru/mednovosti/news/2013/08/14/047breakfast/

http://ecuro.ru/article/muzhskoe-besplodie-i-insulinorezistentnost-est-li-patogeneticheskie-svyazi-i-kto-kogda-i-kak

http://con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-04-2015/ozhirenie_insulinorezistentnost_i_besplodie_dve_storony_odnoy_medali_patogeneticheskie_vzaimodeystvi/?¤t_fieldset=SOCSERV

Комментарии

Архив

Показать больше

Ярлыки

болезни40 путешествия39 лептин38 нейробиология38 ресурсы здоровья38 телесность32 видео30 генетика30 экологичность30 стрессоустойчивость29 вес28 сон28 свет26 семья26 семинар здоровое питание23 цикл "день-ночь"23 история21 иммунитет20 измерение ресурсов здоровья18 советы18 тест18 неврология17 инсулин16 красота16 традиции16 воспитание15 диагностика14 завтрак14 инфекции14 медицина14 социальные связи13 водно-солевой баланс12 курс дофамин12 микрофлора12 наука12 осанка12 рецепт11 семинар ваш ресурс стрессоустойчивости11 температура11 циркадные ритмы11 привычки10 природа10 самоидентичность10 солнце10 юмор10 СМИ9 беременность9 минимализм9 практика9 mtor7 война7 здоровье7 старение7 эволюция7 будущее6 курс здоровая телесность6 продуктивность6 NO5 дизайн5 психология5 сознательность5 холод5 шум5 архив4 грелин4 движение4 депрессия4 дети4 дом4 искусство4 кофеин4 личное4 нейропластичность4 родословная4 секс4 тестостерон4 генеалогия3 гистамин3 еда3 заметки3 книга3 отзывы3 семинар осознанность3 смерть3 анализы2 витаминД2 гомоцистеин2 долголетие2 лайфхак2 мелатонин2 мотивация2 окситоцин2 серотонин2 спонтанность2 среда2 термогенез2 Белавешкін1 ПТСР1 беларусь1 беловешкин1 богатство1 воля к жизни1 гормоны1 девайсы1 добавки1 железо1 консерватизм1 лекция1 метаболизм1 обогащеннаясреда1 ожирение1 окружение1 осанка.1 работа стоя1 ресурсы1 рефид1 сахар1 статус1 стоицизм1 триптофан1
Показать больше