Гистаминовый цикл-3: разрушение гистамина от DAO до HNMT.

Итак, мы разобрались с вопросом повышенного поступления и образования гистамина в организме, теперь нужно обсудить весьма частый вопрос о нарушении разрушения гистамина. Ведь даже при обычном поступлении и образовании гистамина могут проявится признаки его избытка, если система его разрушения не работает адекватно. В организме существует несколько различных механизмов, об особенностях и специфичности которых мы подробно поговорим. Кратко обсудим пищевую и хроническую непереносимость (нарушение толерантности к гистамину), которые возникают вследствие дисбаланса между потреблением гистамина и способностью организма элиминировать его. 



Гистаминовый цикл-3: разрушение гистамина от DAO до HNMT.
Гистаминовый цикл-3: разрушение гистамина от DAO до HNMT.



Продолжение, начало здесь:



Как можно заметить, гистаминовая непереносимость имеет множественную природу и отображает дисбаланс между накопленным гистамином и способностью организма его метаболизировать. Избыточное накопление гистамина приводит к развитию симптоматики, возникающей за счет связывания его с упомянутыми выше гистаминорецепторами. Наибольшая конентация гистамина в органах, соприкасающихся с внешней средой: коже (главным образом в эпидермисе), желудочно-кишечном тракте, легких. Одним из важных депо гистамина служат тучные клетки и базофилы, где он накапливается в гранулах. Именно поэтому чаще всего мы видим кожные и кишечные проявления непереносимости. Отсутствие толерантности к гистамину вызвано дисбалансом между его синтезом и разрушением. Гистамин может метаболизироваться двумя путями: путем окислительного дезаминирования с участием диаминооксидазы (DAO) (ранее известную как «гистаминаза») и путем метилирования с участием гистамин-N- метилтрансферазы (HNMT). Секретированный после синтеза гистамин быстро метаболизируется (период полужизни — 1 мин) преимущественно по двум путям: окисление (30%) и метилирование (70%).

1. Разрушение гистамина диаминоксидазой (DAO).


Посредоством DAO гистамин непосредственно дезаминируется путем окислительного дезаминирования с образованием имидазолацетальдегида с участием фермента диаминооксидазы (DAO, ранее «гистаминаза») гистаминазой до имидазолуксусной кислоты и рибозида имидазолуксусной кислоты. Гистаминаза не является специфическим ферентом и дезаминирует также путресцип, кадаверин и другие биогенные амины (возможность конкуренции за субстрат). Работает этот фермент внеклеточно, он накапливается в мембраноассоциированных везикулярных структурах эпителиальных клеток и высвобождается из них при стимуляции. DAO отвечает за уровень внеклеточного гистамина, который может повышаться после употребления богатой гистамином пищи или активации тучных клеток. Кроме того, отметим, что имидазолуксусная кислота — главный продукт диаминоксидазного пути — обладает выраженной биологической активностью. Как было показано, этот метаболит гистамина ингибирует высвобождение гистаминазы из лейкоцитов, модулирует индуцируемую комплементом функцию лейкоцитов и дей­ствует как хемоаттрактант для лейкоцитов, что позволяет предполагать его роль в воспалительных тканевых реакциях. 


Пищевая непереносимость гистамина (HIT – Histamine Intolerance) возникает при избытке или недостаточной утилизации гистамина организмом в следствии дефицита фермента диаминоксидаза (DAO). Причины снижения активности DAO могут быть разными: генетическая предрасположенность, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, инфекции, паразитарные инвазии, мальабсорбция, дисбактериоз), хронические заболевания почек, вирусные гепатиты, цирроз печени, хроническая крапивница и др.. Возможно угнетение активности DAO другими биогенными аминами, алкоголем или медикаментами. Также активность DAO может уменьшаться при недостаточности кофакторов: витамина В6, С, микроэлементов Cu и Zn. 

Гистамин является естественным, биогенным, амином, который в разных пропорциях встречается в пище. Здоровый человек, употребляя такие продукты, быстро избавится от лишнего гистамина при помощи работы ДАО (диаминоксидазы). Но те, у кого низкий уровень диаминоксидазы, рискуют в прямом смысле «отравиться» гистамином, так как именно эта оксидаза отвечает за метаболизм гистамина. Нехватка этого фермента вызывает в организме реакции, полностью совпадающие по проявлениям с аллергией. Но у 3% населения есть с этим серьёзные проблемы. Их диаминоксидаза не работает должным образом, позволяя гистамину запустить псевдоаллергическую реакцию даже в отсутствие аллергена. В этом случае речь идет не об IgE-обусловленной аллергии, а о непереносимости гистамина. У пациентов с такой патологией отмечаются гиперемия и раздражение кожных покровов, отеки слизистой оболочки носа и ринорея, астма, нарушения функционирования ЖКТ: вздутие живота, диарея, мигрени, нарушения сердечного ритма, нарушения в сердечно-сосудистой системе, вплоть до анафилактического шока, дисменорея (боли при менструации).

2. Разрушение гистамина гистамин-N-метил трансферазой (HNMT) 


HNMT снижает уровень гистамина путем метилирования имидазольного ядра к N4-метилгистамину при участии гистамин-N-метил трансферазы (HNMT), работает этот фермент внутриклеточно. Также N-метилтрансфераза (НМТ), имеет дело с гистамином в центральной нервной системе (ЦНС). Что касается бронхиальной астмы, то имеются данные, что у пациентов с данной патологией обнаружена сниженная активность HNMT, которая является основным ферментом катаболизма гистамина в эпителии бронхов. С другой стороны, фермент HNMT является цитозольным протеином, действие которого проявляется только во внутриклеточном пространстве. Поэтому данные ферменты не конкурируют между собой за субстрат. Ферменты DAO и HNMT при таких условиях не могут компенсировать друг друга, поэтому общая способность к катаболизму гистамина значительно снижается. У пациентов с пищевой аллергией слизистая оболочка кишечника кроме низкой активности DAO характеризуется еще и низкой активностью HNMT. Отметим, что HNMT экспрессируется в толстом кишечнике тоже.



Одним из наиболее распространенных процессов обезврежива­ния веществ в организме является метилирование — введение в молекулу метильных групп. При проблемах с метилированием у человека повышенный уровень гистамина и продукты, вызывающие его повышение, вызываю определенные проблемы. Результаты биопсии толстого кишечника у пациентов с пищевой аллергией показали уменьшение активности HNMT в сочетании со снижением уровня деградации гистамина. Уровни гистамина также связаны с циклом метилирования, метаболическим путём, который необходим для детоксикации и для контроля активности свободных радикалов. Когда гистамин высокий - это признак недостаточного метилирования, а когда гистамин низкий - это избыток метилирования.

Проблема с ферментом HNMT – это проявление более серьезной проблемы с метилированием и процессами детоксикации в организме в целом. Такие симптомы, как боль различной локализации (мышечная, суставная, головная), нарушение терморегуляции, общая слабость, головокружение, повышенная утомляемость, неустойчивое артериальное давление, расстройство стула и другие, могут быть вызваны повышенной концентрацией гистамина во всех тканях организма. Исследователи предложили объединить их в группу заболеваний — синдром центральной гиперчувствительности, или синдром хронического гистаминоза. Напомню, что обезвреживаем мозговой гистамин именно HNMT!




3. Гистамин и N-ацетилтрансфераза 1 и 2 типов (NAT1, NAT2) 


Третьим путем ииактивирования, имеющим значительно меньшее значение по сравнению с двумя первыми, является ацетилирование гистамина с образованием ацетилгистамина. Процесс может проходить как в тканях, так и в кишечнике.. Инактивация гистамина путем ацетилирования или метилирования боковой цепи у человека имеет слабое и несущественное значение для снижения уровня гистамина.



Сравнение ферментов

DAO
HNMT
    Локус
Хромосома 7q35
Хромосома 2q22
    Ген
10 kbp, 5 exons, 4 introns
35 kbp, 6 exons
    Заболевания, связанные с полиморфизмом
по SNPs
Воспалительные и опухолевые болезни кишечника: пищевая аллергия, глютенопатия, болезни Крона, язвенный колит, полипоз
Астма и воспалительные кожные болезни
Белок
Soluble homodimeric glycoprotein of MR 200 000 with subunits of 70–125 kDa; 750 amino acid residues
Soluble, cytosolic protein of MR33 000 with subunits of 29–34 kDa; 292 amino acid residues
Фермент
    Группа
Медь содержащие аминооксидазы
Метилтрансферазы
    Активная форма
Гомодимер с (Topa quinone)
Мономер
   Ферментная кинетика (km)
гистамин, 20 μmol/L
Гистамин, 6–13 μmol/L
Путресцин, 350 μmol/L
S-аденозил-L-метионин, 6–10 μmmol/L
Спермидин, 3 mmol/L
    Оптимальный для работы фермента pH
7.2
7.5–9.0
    Ингибиторы
Медь-хелатирующие агенты, карбонильные агенты aminoguanidine, semibarbacide
Продукты реакцииN-methylhistamine, S-adenosyl-L-homocysteine
Сульфгидрильные группы: p-chloromercuriobenzoate
    Главные места экспрессии
Кишечник, почки, плацента (защита плода от избытка гистамина)
Наивысшие: почки и печень, умеренные: селезенка, толстая кишка, простата, яичники, трахея, бронхи и др.  
    Хранение
Мембран-связанные пузырьки, выделяются наружу (внеклеточная работа)
Цитоплазма клеток
    Функция
Внеклеточное обезвреживание гистамин и других диаминов
Метилирование гистамина



.


Источники:

http://ajcn.nutrition.org/content/85/5/1185.full
https://hackyourgut.com/2017/02/22/hacking-histamine-intolerance-what-you-need-to-know-to-heal/
https://selfhacked.com/2014/08/01/deal-histamine/
http://health-ua.com/stati/allergiya-i-immunologiya/sindrom-narusheniya-tolerantnosti-k-gistaminu-etiologiya-patogenez-klinika-sovremennyie-podhodyi-k-diagnostike-i-lecheniyu.html
http://dao-clinic.ru/page_491.html
https://pishhaizdorove.com/esli-u-vas-allergiya-lechite-kishechnik/
http://www.medinfo.ru/sovety/imm/0503118.phtml
http://histamineintolerance.com.ua/dieta.html
https://www.healthconsc.com/tag/histamine/

Комментарии

Alex Levich написал(а)…
Прочитала. Интересно. А делать то что? Где комментарии врача: как проверить уровень гистамина, чем лечить повышенный, к какому врачу идти?
Елена написал(а)…
Где же рекомендации...как заставить организм правильно реагировать....наука-ау?
Анонимный написал(а)…
Мне помогает витамин В6 в больших дозах и магний.

Ярлыки

телесность32 болезни30 интересно29 вес27 генетика24 семья24 экологичность23 видео22 семинар здоровое питание22 мозг21 советы18 тест18 цикл "день-ночь"18 сон17 стрессоустойчивость17 измерение ресурсов здоровья16 неврология15 свет15 здоровое общество14 медицина13 традиции13 инсулин11 рецепт11 водно-солевой баланс10 завтрак10 красота10 самоидентичность10 минимализм9 наука9 семинар ваш ресурс стрессоустойчивости9 СМИ8 беременность8 история8 природа8 юмор8 диагностика7 нейробиология7 практика7 температура7 воспитание6 инфекции6 осанка6 продуктивность6 mtor5 иммунитет5 курс здоровая телесность5 микрофлора5 сознательность5 социальные связи5 старение5 эволюция5 NO4 дизайн4 архив3 гистамин3 искусство3 кофеин3 отзывы3 родословная3 семинар осознанность3 шум3 еда2 секс2 серотонин2 смерть2 гомоцистеин1 заметки1 мелатонин1 окситоцин1 работа стоя1 рефид1 солнце1 спонтанность1 статус1 термогенез1 триптофан1 холод1 циркадные ритмы1
Показать больше