23andme: дофаминовая психогенетика, часть 3.

Психогене́тика — наука о наследственности и изменчивости психических и психофизиологических свойств, возникшая на стыке психологии и генетики.  В последние годы активно развиваются такие отрасли психогенетики как генетическая психофизиология, исследующая наследственные и средовые детерминанты биоэлектрической активности мозга, генетика индивидуального развития, а также геномика поведения, изучающая влияние генетических эффектов на поведение и различные виды психопатологий. В данной статье мы разберем разные аспекты генетических модификаций, играющих важную роль в дофаминовой сигнализации. Сначала мы разберем некоторые полиморфизмы рецепторов к дофамину, а потом – системы транспорта и расщепления дофамина (ферменты, разрушающие дофамин), которые тоже влияют на его обмен


Он-лайн курс "Здоровый дофамин": как самому научиться сохранять гармоничный баланс главного нейромедиатора дофамина.

23andme: дофаминовая психогенетика

Генетика на здоровье, часть 1. С чего и как начать.
Генетика на здоровье: внешность, питание и физическая активность, ч.2

Введение.

Как известно, гены представляют собой последовательность нуклеотидов — дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). ДНК кодирует длинную нить белка исходя из правила «три нуклеотида — одна аминокислота». Замена одного нуклеотида другим называется однонуклеотидным полиморфизмом (Single Nucleotide Polymorphism, SNP, снип) и может привести к изменению белковой последовательности. Например, если в кодоне треонина изменить первый нуклеотид, то вместо него в белковую молекулу встанет аланин. Как следствие, изменится функция белка: если замененная аминокислота находилась в активном центре фермента, то он перестанет выполнять свою функцию. Это может привести к гибели клетки и всего организма. А что произойдёт, если меняется не фермент, а рецептор к нейромедиатору в головном мозге? В этом случае замена одного нуклеотида может привести к разнице в реакции между нейромедиатором и рецептором. Этого так легко не увидеть, но мы заметим, как это повлияет на личность и отразится на поведении человека.

Одним из главных медиаторов в центральной нервной системе является дофамин. Дофаминовые пути регулируют работу мышц (снижают тонус и способствуют двигательной активности), входя в экстрапирамидные пути. При нарушенной работе дофамина в центральной нервной системе развивается болезнь Паркинсона. Нервные структуры, «работающие» на дофамине, отвечают за формирование желаний, целенаправленную деятельность и эмоциональное восприятие, т.е. формируют поведение и личность человека. В данной статье мы разберем разные аспекты генетических модификаций, играющих важную роль в дофаминовой сигнализации. Сначала мы разберем полиморфизмы рецепторов к дофамину, а потом – системы транспорта и расщепления дофамина (ферменты, разрушающие дофамин), которые тоже влияют на его обмен

1. Рецепторы 

 
Семейство D1: рецепторы D1 и D5, которые кодируются генами DRD1 и DRD5
Семейство D2: рецепторы D2, D3 и D4 которые кодируются генами DRD2, DRD3 и DRD4

2. Переносчики.

 
Молекула DAT (dopamine active transporter) уменьшает концентрацию и действие дофамина, вызывая его обратный захват в нейрон.

3. Ферменты синтеза дофамина.

Биоптерин-зависимамя aromatic amino acid hydroxylase (AAAH), Aromatic L-amino acid decarboxylase (AAAD).

4. Ферменты, разрушающие дофамин.
Моноаминоксидаза (MAO), катехол-о-метилтрансфераза (COMT)

Рецептор к дофамину первого типа (D1).

Полиморфизмы в гене рецептора первого типа связаны с зависимым поведением, аутизмом и психиатирическими болезнями. У меня ТТ в снипе rs4532 - это обычный риск зависимостей и подобного поведения. Так, носители ТС и СС больше риск опиоидной зависимости. В снипе rs686 – у меня АА. А также отметим, что T вариант в rs686 связан с алкогольной зависимостью.

 

Рецептор к дофамину второго типа (D2). 

Мой вариант rs1800497 – СС (норма). Снип rs1800497 находится в гене, кодирующим рецептор к дофамину второго типа D2 в DRD2 гене. Мой вариант – норма (A2/A2). Хорошо избегаю повторения ошибок, обычный риск гиперактивности, меньше риск зависимости от алкоголя. Чуть повышен риск обсессивно-компульсивного расстройства. Быстрое восстановление после травм головного мозга. Ген DRD2 кодирует рецептор D2, локализованный на поверхности дофаминэргических нейронов и запускающий каскад реакций внутри клетки под воздействием дофамина.

Белок ANKK1 - негативный регулятор экспрессии транскрипционного фактора - ядерного фактора каппа-В (NF-каппа-В, NuclearFactor-Kappa-B), регулирующего, в свою очередь, экспрессию гена DRD2. Экзон гена ANKK1 содержит участок, в котором цитозин (С) заменяется на тимин (Т), в результате происходит замена аминокислоты глутамин на лизин в 713 кодоне белка ANKK1. Поэтому данный аллельный полиморфизм называется Glu713Lys ANKK1 (rs1800497 - номер по dbSNP). Следствием аминокислотной замены в ANKK1 является нарушение регуляции экспрессии NF-kappaB и опосредованное им снижение плотности D2 рецепторов в головном мозге. У носителей аллеля Lys плотность дофаминовых рецепторов D2 в лобной коре и полосатом теле снижается на 30 %. Показана ассоциированность аллеля Lys с повышенным риском развития аддиктивного поведения и снижением обучаемости в избегании действий с неблагоприятными последствиями. А вот снип rs4648318(G;G) связан с риском обессессивно-компульсивными расстройствами, а снип rs2242592(C;C) – с шизофренией

Рецептор к дофамину четвертого типа D3.

rs3732783 у меня ТТ – типичный вариант, в снипе rs6280 у меня ТТ, значит я хуже реагирую на лечение оланзапином. Плюс я чуть хуже справляюсь с executive functioning tasks. Также у меня выше риск развития обсессивно-компульсивный расстройств.

Рецептор к дофамину четвертого типа (D4).

Ген DRD4 является одним из самых полиморфных (вариабельных) генов в геноме человека. Белок, кодируемый этим геном, — дофаминовый рецептор D4 — работает в клетках мозга и определяет, наряду с другими белками, чувствительность определенных групп нейронов к «веществу удовольствия» — нейромедиатору дофамину.

Cнип rs1800955, также известный как C-521T and -521C/T кодирует часть гена DRD4, который представляет собой рецептор к дофамину четвертого типа. Носительство СС (мой вариант!) характерно лишь для 3-5% популяции. Данный полиморфизм связан с повышенной тягой и чувствительностью к поиску новизны, с любопытством, а также с поиском приключений на свою задницу. Повышен риск суицида. Синтия Томсон на основе изучения выборки из 503 горных лыжников и сноубордистов обоего пола показала, что мутация 521 C/T (rs1800955) в промоторной области дофамин-4-гена рецептора (DRD4) поддерживает значимую связь с жаждой поиска нового и экстраверсией, но не с импульсивной жаждой ощущений. Это также поиск новизны, включая повышенную сексуальную активность и различные варианты секса. 

 Один из участков гена DRD4, кодирующий последовательность из 16 аминокислот (экзон 3), может повторяться несколько раз — от 2 до 11. Эта разница, по-видимому, влияет на качество связи рецептора с молекулой дофамина: более «длинные» варианты реагируют на нейромедиатор хуже, чем «короткие». Обладатели гена DRD4 с семикратным повтором экзона отличаются большей реактивностью системы награды . Люди проявляют больше альтруизма, если в их генотипе нет семикратного повтора этого участка. Также семикратный повтор этого экзона называют «геном миграции» - его концентрация выше у кочевников, чем у земледельцев. Проанализировав распределение частот аллелей DRD4 у южноамериканских индейцев, бразильские генетики обнаружили, что в племенах, которые в недавнем прошлом вели образ жизни охотников-собирателей, «ген авантюризма» встречается чаще, чем у оседлых народов, издавна занимавшихся сельским хозяйством. По-видимому, этот ген дает адаптивное преимущество при кочевом образе жизни, а переход к оседлости делает его фенотипические проявления скорее вредными, чем полезными.


Чаще всего встречается вариант с четырьмя повторами (4R), который является исходным (предковым) вариантом данного гена у Homo sapiens. Немного реже встречаются аллели 2R и 7R. Известно, что рецептор с семью повторами (то есть белок, кодируемый аллелем 7R) реагирует на дофамин примерно вдвое слабее, чем варианты 2R и 4R. Аллель 7R в последние годы привлекает особое внимание исследователей. Его иногда называют «геном авантюризма», потому что, как оказалось, его носители имеют довольно четкие, статистически значимые поведенческие отличия от обладателей других вариантов гена DRD4. У носителей аллеля 7R в среднем сильнее, чем у других людей, выражено стремление к поиску новых ощущений (novelty-seeking behaviour), для них характерна повышенная импульсивность; кроме того, среди них чаще встречаются люди с «синдромом дефицита внимания и гиперактивности» (attention deficit hyperactivity disorder). 
 

 

Переносчик (транспортер) дофамина

Дофаминовый транспортер – это специальный белок, который отвечает за обратный захват дофамина нервными клетками (DAT gene (DAT1). Они выяснили, что стать хорошим лидером помогает ген DAT1. Он участвует в передаче нейромедиатора дофамина, отвечающего за вознаграждение и удовольствие. У детей данный ген связан с плохим поведением, например, прогулами, но не с серьезными правонарушениями. Судя по всему, DAT1 формирует положительные лидерские качества. Видимо, те, у кого данный ген наиболее активен, с детства привыкают выходить за рамки дозволенного. Нарушение правил позволяет узнать много нового. В будущем такие люди часто становятся руководителями крупных компаний или их подразделений. Правда, тот же самый ген связан с эгоизмом и эксцентричным поведением. Это может помешать человеку стать лидером. По словам специалистов, все зависит от окружения. Если родители и учителя поддерживают ребенка и учат его сотрудничать с другими, то у него будет больше шансов занять руководящую позицию.  

Повышение активности транспортера связано с повторами. В общем чем больше выделяется DAT, тем быстрее происходит обратный захват дофамина и быстрее падает его концентрация. По этому переносчику есть много разных снипов. Так, у меня ТТ в rs27048 обычный риск синдрома отмены алкоголя. У носителей СС возможно развитие серьезного абстинентного синдрома. rs27072 у меня СС - повышенный риск гиперактивности и дефицита внимания.

 

Cинтез дофамина.

Вариант gs224 связан с вариантом гена GCH1, которые снижают выработку тетрагидробиоптерина (BH4), он используется как кофермент для синтеза ряда нейромедиаторов, включая серотонин и дофамин. У многих людей нет видимых проявлений этого эффекта, хоть в крови они имеют уменьшение уровня биоптерина на 80% по сравнению с нормой. Нехватка биоптерина может приводить к уменьшению превращения фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению фенилаланина в тканях. Это может вызывать проблемы со здоровьем, например, повышенное артериальное давления. Низкий уровень дофамина может вызывать симптомы, имитирующие фибромиалгию, паркинсоноподобные расстройства (но не паркинсона). Так что у меня потенциально сниженный уровень синтеза дофамина.

Разрушение нейромедиаторов ферментами MAO и COMT.

Действие нейромедиаторов похоже на праздник, будто все вышли радостной толпой на улицу смотреть салют. Но праздник не может (и не должен) длиться вечно, и неоновые розы в ночном небе должны уступить привычным созвездиям и утренней заре. Для это в организме есть функция обратного захвата медиатора — когда вещество возвращается из синаптической щели обратно в пресинаптическую мембрану аксона и действие нейромедиатора прекращается. Но иногда обратного захвата недостаточно, и нужны более действенные меры — разрушение молекулы нейромедиатора. Эти функции также выполняют белки.

Моноаминоксидаза.

Ген фермента моноаминоксидазы А MAOA отвечает за дезактивацию моноаминов — нейромедиаторов с одной аминогруппой, к которым относятся адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин, дофамин. Чем лучше работает ген MAOA, тем быстрее нейтрализуется «затуманивание рассудка», вызванной стрессовой ситуацией и тем быстрее человек способен принимать взвешенные решения.


Иногда даже ген MAOA называют «геном преступника»: определенные мутации гена способствуют возникновению патологической агрессии. Из‑за того что ген находится в X-хромосоме, и у девочек две копии этого гена, а у мальчиков только одна, среди мужчин статистически больше «прирожденных преступников». Существует два типа моноаминоксидаз: МАО-А и МАО-Б. По своему строению эти белки сходны между собой, их аминокислотные последовательности совпадают примерно на 70 %. В то же время эти два фермента различаются по своим функциям. Субстратами для МАО-А являются адреналин, норадреналин, серотонин и дофамин. Субстратами МАО-Б являются фенилэтиламин и дофамин.

Что касается МАО-А, то есть ее версии 2R, 3R, 4R. Версия 2R свзяана с минимальным производством МАО-А, а версия 4R – с максимальным. Версии 2 и 3, следовательно, связаны с более высокими уровнями адреналина, серотонина и дофамина. Итак, проверяем снипы Rs909525 (MAO-А), находится на Х-хромосоме, мой вариант – Т. Это значит, что я не очень агрессивный, но у меня выше риск суицида. Смотрим далее снип Rs6323 (MAOA R297R Gene) у меня Т вариант, что связано с более высокой активностью фермента. Значит, это снижает агрессивность и улучшаем мышление, правда, иногда способствуя беспокойству. Женщины и мужчины с Т вариантом склонны к беспокойству, а женщины с ТТ – а аутоагрессии. Следующий снип Rs1799836 (MAO-B) –У меня вариант С, связан с более низкой агрессией. Вариант Т – более злой.

Катехол-о-метилтрансфераза.

Ген COMT кодирует фермент катехол‑О-метилтрансферазу, который разрушает норадреналин и дофамин. От работы белка зависит, насколько хорошо вы будете справляться со стрессовыми ситуациями.

Проверяем снип rs4680 (Val158Met), мой вариант: AA (паникер или профессор). В зарубежной литературе носит название warrior или worrier strategy. При варианте АА очень высокий уровень дофамина в префронталке, а у варианта GG – самый низкий. «Ген воина» COMT кодирует белок катехол‑О-метилтрансферазу. Он разрушает адреналин, норадреналин и дофамин — известные нейромедиаторы, которые определяют большинство наших эмоций. Дофамин считается «гормоном» удовольствия и удовлетворения, а норадреналин по своему действию похож на адреналин: он отвечает за бодрствование и быстрое реагирование на стрессовые ситуации. От работы фермента (нейтрализатора) этих нейромедиаторов зависит стрессоустойчивость. Более активный фермент быстрее деактивирует дофамин в лобной доле головного мозга, которая отвечает за обработку информации и приятные ощущения. 

Малоактивный вариант AA (мой вариант) — прямая противоположность «воину»: такой хрестоматийный «сумасшедший ученый» с выдающимися интеллектуальными способностями, впадающий в панику при любом поводе. У носителей такой мутации хорошо развита мелкая моторика и изобретательность, но они плохо переносят боль и в стрессовых ситуациях теряют самообладание. Такие люди лучше думают, чем действуют, они имеют достаточно высокий уровень дофамина в префронтальной коре. Носители АА намного более рефлексивны, понимают и признают свои ошибки. У них намного лучше рабочая память и ключевые когнитивные навыки.


Активная мутация GG по полиморфизму rs4680 встречается у тех самых «воинов». Люди с таким вариантом лучше приспосабливаются к стрессовым ситуациям, они открыты к общению, у них лучше память. Но из‑за низкого уровня дофамина они получают меньше удовольствия от жизни, более склонны к депрессии, у них хуже развиты моторные функции.  Есть и промежуточный вариант гена COMT — гетерозигота GA, которая встречается у большинства людей. Она определяет золотую середину между двумя крайностями. Носители такого варианта гена способны принимать рациональные решения в стрессовых ситуациях, но это не мешает им получать от жизни удовольствие в перерывах между спасениями мира.

Он-лайн курс "Здоровый дофамин": как самому научиться сохранять гармоничный баланс главного нейромедиатора дофамина.

Источники. 

http://biomolecula.ru/content/1464
https://genes2brains2mind2me.com/tag/dopamine/
http://www.eupedia.com/genetics/psychological_traits_snp.shtml
https://selfhacked.com/2014/12/24/worrier-warrior-explaining-rs4680comt-v158m-gene/
http://www.maximonline.ru/longreads/get-smart/_article/spit-of-fate/
https://books.google.by/books?id=5ewNAwAAQBAJ&pg=PA86&lpg=PA86&dq=COMT+%D0%B4%D0%BE%D1%84%D0%B0%D0%BC%D0%B8%D0%BD&source=bl&ots=IePOOLUyn8&sig=AxTKbsmWvvbsrKmE4-olmmYM5LQ&hl=ru&sa=X&ved=0ahUKEwiDzt2Ln4zQAhWFjSwKHXqGA5wQ6AEINzAF#v=onepage&q&f=false
https://selfhacked.com/2014/12/07/about-mao-a-and-what-to-do-if-you-have-the-warrior-gene/
http://www.beloveshkin.com/2016/04/gen-voina-geroya-ubijcy-monakha-predprinimatelya-i-lidera.html

http://cyberleninka.ru/article/n/addiktivnoe-riskovoe-povedenie-kak-proyavlenie-snizheniya-instinkta-samosohraneniya

https://verenich.wordpress.com/2014/08/16/%D1%81%D0%BA%D1%80%D1%8B%D1%82%D1%8B%D0%B5-%D0%B2%D0%BE%D0%B7%D0%BC%D0%BE%D0%B6%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8-%D0%BA%D0%BB%D0%B8%D0%B5%D0%BD%D1%82%D1%81%D0%BA%D0%B8%D1%85-%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD/

https://geneticgenie.org/methylation-analysis/