4 нояб. 2016 г.

Жировые метаболические сенсоры: рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs)

Жировые метаболические сенсоры: рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs). Еда, которая находится на нашей тарелке, действует не только на наш обмен веществ, но и на активность генов, что имеет важные долгосрочные эффекты. Ранее мы уже разбирали mTOR-механизм, связанный с белками и углеводами. Сегодня мы поговорим о жирах и о том, как жиры влияют на активность генов. Механизм, посредством которого пища изменяет экспрессию генов, иллюстрирует следующая схема: «компонент пищи → рецептор → сигнальный путь → транскрипционный фактор → включение генов». Рецепторы распознают строго определенную структуру веществ, поэтому схожие по строению компоненты пищи различно воздействуют на организм (например, насыщенные и ненасыщенные жиры). 

Ядерные рецепторы совмещают в себе функции рецептора и транскрипционного фактора: они распознают различные гидрофобные компоненты еды или их производные (жирные кислоты, витамин D, ретиноевую кислоту, желчные соли и пр.), а затем изменяют активность регулируемых ими генов. Речь пойдет о том, как жирные кислоты и их производные влияют на активность определеных рецепторов. Это рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) — группа ядерных рецепторов, функционирующих в качестве фактора транскрипции. PPARs играют существенную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развития и обмена веществ у высших организмов. Потребление правильных жиров в здоровом режиме имеет важные долгосрочные эффекты. Сохраняйте метаболическую гибкость, нормализуйте углеводы и разумно используйте активаторы PPAR. Напомню, что вы можете приобрести курс "Здоровое питание" теперь уже и онлайн.

рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs)
рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs)

· Молекулярный управляющий здоровьем: TOR. Введение.
· Инсулиновый каскад, mTOR и болезни цивилизации от ...
· Эпидемия акне (прыщей): вершина айсберга, часть 1....
· Срединный путь здоровья: между mTORC1 и АМРК

Почему это так важно?


Хроническое системное вялотекущее неконтролируемое воспаление является основой развития многих хронических заболеваний, в том числе атеросклероза и его ишемических осложнений, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа, гепатостеатоза и многих других. Липиды (жирные кислоты и их производные — эйкозаноиды) являются медиаторами хронического воспаления. Избыточное накопление метаболически активной жировой ткани также является источником хронического воспаления из-за привлечения в нее макрофагов, выделяющих цитокины воспаления, и их активации. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR) стоят на перекрестке между липидами и воспалением, так как липиды, стимулирующие хроническое воспаление, являются лигандами — активаторами PPAR. PPAR — основные противовоспалительные факторы, тормозящие активность провоспалительных факторов: активирующего протеина-1 и NFkB. 

Важной особенностью данных процессов является двойственная роль липидов, многие из них, являясь индукторами воспаления, одновременно активируют PPAR, обладающие противовоспалительной активностью. При этом большое значение приобретает характер питания: соотношение насыщенных и ненасыщенных ЖК, омега-3  и омега-6 эссенциальных ЖК, уровень физической активности, а также различные стрессорные факторы и генетические особенности организма, склоняющие чашу весов в сторону воспаления или нормализации функций иммунной системы.


Противовоспалительное действие.




Активация рецепторов PPARs наиболее эффективно снижает хронические воспалительные процессы и в меньшей степени влияет на острое воспаление. PPARα не только влияет на метаболизм и транспорт липидов, окисление ЖК и гомеостаз глюкозы, но также проявляет противовоспалительные эффекты. Эти эффекты связаны с ингибированием провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и белков экстрацеллюлярного матрикса или со стимуляцией продукции противовоспалительных молекул. В целом PPARα снижает выработку провоспалительных цитокинов, что ограничивает воспалительные реакции и атерогенез. 

Предполагают, что пути, опосредованные PPARα, ингибируют инициацию и прогрессирование атеросклероза, особенно связанные с ним воспалительные ответы. Экспрессия PPARα макрофагами супрессирует путь ядерного фактора NF-κB, что обеспечивает антиатерогенный эффект in vivo в местах атеросклеротического повреждения сосудов. Активация SR ВI, опосредованная PPARα, может выполнять важную защитную функцию при развитии атеросклероз. Агонисты PPARγ способны уменьшать экс- прессию CD36, что сопровождается уменьшением захвата окисленных ЛП и торможением развития атеросклероза; ингибированием образования провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей – альфа (TNFα), интерлейкинов -6, -1β и -2 (IL-6, IL-1β, IL-2)) путем угнетения транскрипции фактора NF-kB, усилением продукции синтазы оксида азота, желатиназы В1, скавенджер рецептора А. Также рецепторы PPARγ подавляют связывание моноцитов с молекулами адгезии, находящимися на поверх- ности эндотелия, и проникновение макрофагов в субинтимальное пространство. PPARγ подавляют экспрессию эндотелием молекул адгезии, угнетают транскрипцию гена тромбоксансинтазы, рецептора тромбоксана, тромбоцитозависимого и базального факторов роста фибробластов.

Жиросжигание тоже очень тесно связано с активацией PPAR, от которых зависит экспрессия и активность в миокарде ключевых ферментов окисления свободных жирных кислот. Экспрессия этих ферментов находится под контролем альфа-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-a). Таким образом, активация PPAR-a является прямым методом регуляции метаболизма жирных кислот в миокарде. 


Что такое рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs)?


PPAR рецепторы относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию генов в клетке в ответ на связывание со специфическим для данного рецептора лигандом. PPAR расшифровывается как «рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом» (анг. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). Пероксисомы – широко распространенные внутриклеточные органеллы, с помощью которых клетка избавляется от токсических веществ. В настоящее время установлено, что функция PPAR рецепторов значительно шире. Они не только активируют пролиферацию пероксисом, но и контролируют обмен углеводов, жиров и белков в клетке, процессы клеточной дифференцировки и апоптоза. Природными (физиологическими) лигандами этого семейства ядерных рецепторов являются насыщенные и ненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты и некоторые эйказаноиды. Накапливается все больше доказательств участия трех изоформ рецепторов в патогенезе сахарного диабета, ожирения, дислипедемии и воспаления.

Все PPARs образуют гетеродимер с X рецептором печени, который впоследствии формирует гетеродимер с ретиноидным X рецептором и связывается со специфическими участками ДНК гена-мишени. Эти участки представлены следующей нуклеотидной последовательностью AGGTCAXAGGTCA. Присоединение PPAR может как понижать, так и повышать интенсивность транскрипции гена. Функция PPARs регулируется точной формой лиганд-связывающего домена, обусловленной присоединением лиганда, а также белков-коактиваторов или белков-корепрессоров. К эндогенным лигандам PPARs относятся: свободные жирные кислоты и эйкозаноиды. PPARγ активируется простагландином J2, а PPARα — лейкотриеном B4.




Разновидности рецепторов, активируемыех пероксисомными пролифераторами (PPARs)



Идентифицировано 3 типа PPARs: альфа, гамма и дельта (бета)

· α (альфа) — экспрессируется в печени, почках, сердце, мышцах, жировой ткани .
· β/δ (бета/дельта) — экспрессируется во многих тканях, преимущественно в печени, жировой ткани и коже .
· γ (гамма) — экспрессируется в трех формах, вследствие альтернативного сплайсинга:γ1 — экпрессируется во всех тканях, включая сердце, поджелудочную железу, селезенку, толстый кишечник. γ2 — большей частью экспрессируется в адипоцитах (состоит из 30 аминокислот). γ3 -синтезируется в макрофагах, толстом кишечнике, белой жировой ткани.


PPARα (альфа)


Основная физиологическая роль PPARa — реа- гировать активацией на поступление в печень с кровью ЖК и их производных, а также на ксенобиотики, называемые пролифераторами пероксисом (отсюда название рецепторов). Активация PPARa запускает в гепатоцитах транскрипционные программы захвата, активирования и окисления ЖК в пероксисомах, микросомах и митохондриях, что дает необходимую энергию и ряд субстратов для осуществления всех остальных функций печени. Экспрессируются также гены синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). Первые экспортируются в кровь, вторые откладываются в виде внутри- клеточных хиломикронов. Дезинтоксикационная функция печени также находится под контролем PPARa.

Рецептор PPARα в значительных количествах присутствует в органах и тканях, которые характеризуются высоким уровнем катаболизма жирных кислот: в печени, скелетной мускулатуре, бурой жировой ткани, сердце, почках и клетках в области атеросклеротических поражений (эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, макрофаги). Окисление жирных кислот в митохондриях скелетных мышц и печени регулируется путем модуляции активности фермента карнитин-пальматоил трансферазы-1(СРТ-1), который регулирует поступление жирных кислот в митохондрии. Активность СРТ-1 и других ферментов, участвующих в β-окислении жирных кислот, регулирует PPARα рецептор. 

Субстраты для митохондриального β-окисления жирных кислот образуются в пероксисомах в результате частичного окисления очень длинноцепочечных и среднецепочечных жирных кислот, а также других липидных метаболитов (эйказаноиды и разветвленные жирные кислоты). Кроме того, PPARα рецепторы регулируют активность ключевых ферментов, катализирующих расщепление прямоцепочечных жирных кислот в пероксисомах (ацил-КоА-оксидаза, тиолаза). Кроме того, рецептор PPARα модулирует процессы поступления жирных кислот в клетки печени, мышц, кишечника, адипоциты и моноциты за счет увеличения транслоказы свободных жирных кислот и транспортного белка жирных кислот. Таким образом, активность PPARα в печени и других органах проявляется снижением внутриклеточных концентраций жирных кислот, это приводит к снижению липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и уменьшению уровней триглицеридов в плазме у пациентов, получающих агонисты PPARα рецепторов.



PPAR β/δ (бета/дельта) 


PPARb/d является главным регулятором липидного обмена в мышцах, составляющих до 50 % массы тела. Действует аналогично PPARa, осуществляя транскрипционную регуляцию высвобождения, тран- спорта и митохондриального окисления ЖК. Особое значение это имеет для сердечной мышцы, где эти рецепторы осуществляют контроль за обеспечением кар- диомиоцитов энергией. В скелетных мышцах PPARb/d контролирует тип мышечных волокон и реакцию их на физические упражнения. Активация PPARb/d в жировой ткани и печени ведет к улучшению липид- ного профиля и снижению жировых отложений по- средством механизма, аналогичного действию PPARa.


PPAR γ (гамма)


PPARg Жизненно важная роль PPARg демонстрируется при редком варианте парциальной липодистрофии, названной синдромом резистентности PPARg к действию лигандов. PPARg у пациентов с этим дефектом не активируется природными лигандами — ЖК, а также тиазолидиндионами (ТЗД). У них отмечается высокий уровень ХВ, тяжелая ДЛП с увеличением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшением ЛПВП, АГ, гепатостеатоз, раннее развитие АС, инфаркты миокарда и инсульты (PPARg ligand resistance syndrome). 

PPARg полностью контролирует жировую ткань, начиная от образования адипоцитов и заканчивая процессами захвата, инкорпорации и трансформации ЖК. Агонисты PPARg — увеличивают экспрессию генов преимущественно в адипоцитах. Активация PPARg увеличивает выработку ЖК из хиломикронов и ЛПОНП в жировой ткани, активирует экспрессию генов транспорта ЖК, их синтез, эстерификацию и продукцию адипонектина. В печени PPARg увеличивает экспрессию генов транспорта и поглощения липидов и ингибирует гены неоглюкогенеза: пируватдегидрогеназу и фосфоенолпируваткарбоксикиназу.

 В многочисленных исследованиях установлено, что в процессах атерогенеза важную роль играют PPAR-у (peroxisome proliferator-activated receptor у -рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, у), стимуляция которых позволяет снизить уровень триглицеридов, оказывает антипролиферативное действие и улучшает функцию эндотелия, в том числе у пациентов с СД и поражением почек. Низкий уровень адипонектина рассматривается как важнейший фактор риска развития инсулинорезистентнос-ти, ожирения, МС, сердечно-сосудистого риска. Адипо-нектин нивелирует негативные эффекты лептина, ИЛ-6 и ФНО-а, PAI-1 и ангиотензина II в отношении инсулинорези-стентности, эндотелиальной функции, эластичности сосудов, атерогенеза, агрегации тромбоцитов и неинфекционного воспаления. Агонисты PPAR-y усиливают продукцию адипонектина, но в то же время сама их активность зависит от уровня секреции адипонектина



Питание и PPAR.


Низкожировые диеты и обезжиренные продукты могут вызвать нарушение работы PPAR. Так, уменьшение уровня жирных кислот, являющихся лигандами PPAR, может приводить к снижению их активирующего влияния на этот транскрипционный фактор. Следующее за этим снижение уровня транскрипции генов АКС, АКО и ГД обеспечивает замыкание обратной связи, регулирующей интенсивность метаболизма жирных кислот.

Гиподинамия и длительная перегрузка углеводами (гликемическая перегрузка) может вызвать увеличение в крови количества свободных жирных кислот. С современных позиций свободные жирные кислоты более не рассматриваются как пассивные субстраты, вовлеченные в метаболические процессы. Свободные жирные кислоты – это важные метаболические сигналы и участники липидных нарушений. В ряде ситуаций они ведут себя как гормоноподобные молекулы, влияя на транскрипцию генов, связываясь с рядом рецепторов. Среди рецепторов, которые связываются со СЖК/FFA или их дериватами, особое место занимают пероксисом пролифератор-активированные рецепторы – PPARs. Также сопряжённый с G-белком рецептор GPR120, который в большом количестве экспрессируется в кишечнике, функционирует как рецептор для ненасыщенных длинноцепочечных свободных жирных кислот FFA. Стимуляция GPR120 свободными жирными кислотами способствует секреции GLP-1 и повышает количество циркулирующего инсулина, что провоцирует развитие инсулинорезистентности.


Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) содержатся в оливковом масле, семечках, тунце, лососе. ПНЖК необходимы для нормальной работы организма, их употребление благотворно влияет на работу сердечно-сосудистой и нервной систем. Внутри клетки ПНЖК распознаются ядерными рецепторами PPAR, которые также выполняют функции транскрипционных факторов и регулируют гены метаболизма. 

Активация PPARα в печени способствует катаболизму жиров в организме (т.е. их утилизации). Также ПНЖК снижают экспрессию генов, вовлеченных в синтез холестерина и жирных кислот. Особенно полезны для организма омега-3-жирные кислоты, которыми богаты рыбий жир, льняное масло и грецкие орехи. Рыбий жир снижает уровень холестерина в крови и печени. Исследования демонстрируют, что ω-3-жирные кислоты (но не ω-6-ЖК) ингибируют рост ободочного рака кишки in vitro и in vivo. 


Помимо этого, ω-3-жирные кислоты обладают противовоспалительным действием, так как функционируют в качестве субстратов для синтеза противовоспалительного простагландина E3, протектинов и резолвинов, участвующих в рассасывании воспаления и защите клеток . Кроме того, ω-3-жирные кислоты изменяют ацетилирование гистонов и таким образом подавляют действие транскрипционного фактора NF-kB на гены иммунного ответа и апоптоза, которые он регулирует.

Транс-жиры. Транс-жиры образуются в пищевой индустрии из ненасыщенных жирных кислот при производстве маргарина, который используется в изготовлении выпечки, крекеров, чипсов и пр. Исследования демонстрируют, что существует прямая зависимость между потреблением транс-жиров и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, ожирения, аллергии, рака груди, а также сокращением периода беременности. В экспериментах, проведенных на мышах, ученые определили, что транс-жиры усиливают в печени экспрессию PGC-1 — ключевого регулятора липидного обмена. Это способствует экскреции липопротеинов низкой плотности в кровь и отложению холестерина в сосудах. Также транс-жиры встраиваются в клеточную мембрану, вызывают воспаление и нарушают работу клеток

Пожалуйста, не жарьте на омега-6 жирах и не употребляйте их в пищу в огромном количестве. Окисленные продукты линоленовой кислоты энзиматически и неэнзиматически являются мощными индукторами воспаления. 13-(S)-гидроксиоктадекадиеноевая кислота (13-SHODE) и гидропероксид линоленовой кислоты, а так- же окисленные продукты АК (15-S-гидроксиэйкозотетраеновая кислота (15-S-HETE) и ее гидропероксид) являются медиаторами основного ядерного провоспалительного фактора — активирующего протеина-1


Активаторы PPAR.


Физиологическими лигандами (активаторами) PPARs являются нативные и окисленные ненасыщенные жирные кислоты, такие как олеиновая, линоленовая, эйкозопентаеновая и арахидоновая, простагландины G2 и 15d-PGJ2, являющихся наиболее мощными природными лигандами. В противоположность другим гормональным ядерным рецепторам, имеющим строго специфичные лиганды, PPAR активируются широким спектром метаболитов и синтетических активаторов с различной структурой и в широком диапазоне концентраций. 

Активаторы PPAR: сезамин, OEA (олеоил этаноламид), TTA (тетрадецил тиоуксусная кислота), омега-6 (в разумных дозах!), куркумин, липоевая кислота, холодовой термогенез, физические упражения (особенно натощак), альфа-линоленовая кислота (чиа, лен и др.), витамин Е, розмарин, сливочное масло, кокосовое масло, некоторые грибы (лисички) и многие другие природные жиры. Закаливание активизирует PGC-1a and PPAR-a.



Лекарственные препараты.


Фибраты.

Фибраты активируют PPARα рецепторы, что является причиной стимуляции липопротеинлипазы (ЛП-липаза) в печени и мышцах. Этот фермент осуществляет гидролиз триацилглицеридов в эндотелии капилляров в периферических тканях. При снижении активности данного фермента развивается тяжелая гипертриглицеридемия и снижается синтез ЛВП. Активация PPARά рецепторов оказывает противовоспалительный эффект через подавление ядерного фактора транскрипции и экспрессии генов, кодирующих провоспалительные факторы. Это приводит к торможению синтеза эндотелина, медиаторов воспаления ИЛ-6 и циклооксигеназы-2 и индуцибельной NО-синтазы в макрофагах. Таким образом, фибраты оказывают не только гиполипидемический, но и противовоспалительный эффект. Оба эффекта снижают развитие сосудистых осложнений у больных с нарушением липидного обмена и сахарным диабетом 2.

Тиазолидоны

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон) - эта группа препаратов является агонистом PPARγ рецепторов. Их эффективность обусловлена нормализацией липидного обмена в жировой ткани и вторично улучшением липидного и углеводного обмена в скелетных мышцах и печени. В экспериментах было показано, что активация PPARγ рецепторов увеличивает на клеточной мембране переносчиков ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4, тем самым увеличивает поступление глюкозы в клетки печени скелетных мышц. Пиоглитазон является препаратом из группы тиазолидиндионов, у него более благоприятный спектр действия и меньше побочных эффектов.

Сартаны.

Некоторые сартаны обладают агонизмом к PPARγ-рецепторам (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Это позволяет повышать чувствительность к инсулину, способствовать профилактике и лечению сахарного диабета 2-го типа, снижению холестерина и улучшению липидного спектра. Из всех сартанов телмисартан — самый мощный активатор PPAR. Прием телмисартана в дозе 10-20 мг.


PPAR Гамма парадокс.


Парадокс PPARg (см. избражение ниже). Дело в том, что при многих положительных свойствах активации, PPARg также способствует набору веса, вызывает увеличение аппетита, усиливает набор жира. Мыши без PPARg не набирали жир даже на высокожировой диете. Избыточная стимуляция PPARg высокожировой диетой связано с усиленным ростом опухолевых клеток. Также активация PPARg негативно влияет на плотность костей, способствует задержке жидкости и натрий. С точки зрения кожи, активация PPARg способствует увеличению продукции кожного сала, что усиливает акне. Ингибиторами являются пищевое воздержание и гипокалорийное питание.Существуют генетические разновидности PPARg, его определенные снипы связаны с особенностями. Также ингибиторы: ликопен, УФ, активация IGF-1, берберин. Также активация PPARg способствует росту жировой ткани.

 обмена веществ. https://selfhacked.com/2014/12/21/ppargamma-role-weight-gain-inflammation-natural-activators/ 

Генетика PPARg. 


RS1175540 (PPARG) CC-мой вариант. Каждая А предсказывает успех гипокалорийной диеты (около 1400 ккал в день). У меня СС, поэтому для меня гипокалорийные диеты не будут работать. Также этого обозначает, что активность PPAR гамма будет уменьшаться незначительно в ответ на ограничения питания. 

RS1175543 (PPARG) AA – мой вариант. Каждая G cвязана с уменьшенной активностью PPARg. Носители АА будут иметь более высокий уровень холестерина (240mg/dL и выше) в норме. 

RS17036314 (PPARG) CG – мой вариант. Носительство С способствует развитию сахарного диабета и увеличивает уровень тощаковой глюкозы. Физическая активность способствует уменьшению этого. 

RS1801282 (PPARG) CG – мой вариант. Каждая G уменьшает способность PPARg активировать управляемые ей гены, связана с более низкой PPARg активностью, упражнения помогают избегать негативных эффектов PPARg активации. Уменьшает риск сердечных болезней, диабета, хуже ответ на высокожировое питание, защищает от рака прямой кишки. G – это хорошо) 

RS3856806 (PPARG) CТ – мой вариант. Носительство Т связано с уменьшение риска ССЗ, меньшим уровнем Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF), более высокими уровнями адипонектина, лучшим сжиганием жиров и крепкими костями. Т защищает от псориаза.

рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs)Заключение.



Потребление правильных жиров в здоровом режиме имеет важные долгосрочные эффекты. Сохраняйте метаболическую гибкость, нормализуйте углеводы и разумно используйте активаторы PPAR. Напомню, что вы можете приобрести курс "Здоровое питание" теперь уже и онлайн.




Источники.
http://cyberleninka.ru/article/n/molekulyarnye-i-kletochnye-mehanizmy-adipogeneza#ixzz4P1xkFx9b
http://biomolecula.ru/content/1905
https://giduv.com/journal/2012/2/ppar_retseptory
https://www.nestlenutrition-institute.org/country/ru/resources/Library/Free/localarticles/profilakticheskaya-medicina/Documents/netrebenko_profilakticheskaya_medicina.pdf

1 комментарий:

Анонимный комментирует...

Добрый день, почему на сайте нет списка статей и не открывается архив?

Не пропускайте новые полезные материалы!

Понравилась статья? Читайте на здоровье! 
Подписывайтесь и добавляйтесь в друзья в Facebook или в Вконтакте, a также в Twitter, Instagram. Все старые статьи есть в Архиве, видео - на Youtube-канале. Ежемесячная e-mail рассылка. Пишите и звоните!